Месалазины

Месалазин является препаратом базисной терапии язвенного колита, легкой формы болезни Крона некоторых локализаций, а также ряда других заболеваний.

По химической структуре месалазин является 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК), обладающей местным противовоспалительным действием. Препарат влияет на синтез провоспалительных простагландинов и лейкотриенов, замедляет миграцию, дегрануляцию и фагоцитоз нейтрофилов, снижая выраженность воспалительных процессов. Месалазин обладает антиоксидантным эффектом за счет связи его молекул со свободными радикалами.

Препарат принимается внутрь (перорально) в виде таблеток, таблеток MMX или гранул, используется в виде аэрозоля (ректальной пены), суспензии (микроклизм) и свечей. Противовоспалительный эффект месалазина преимущественно местный (на слизистую оболочку кишечника), поэтому важна концентрация препарата, контактирующего с кишечной стенкой, и время этого контакта. Концентрации препарата в крови обычно минимальные и не влияют на его эффективность.

Действующее вещество во всех этих препаратах одно, но высвобождается месалазин в просвете кишечника по-разному. Это зависит от формы выпуска лекарства, его оболочки и структуры.

Ниже дана характеристика основным месалазинам, зарегистрированным в Российской Федерации.

Краткая характеристика препаратов месалазина

1. «Салофальк»

Производство компании «Доктор Фальк Фарма ГмбХ» (Германия). В России представлен в виде таблеток, гранул, ректальной пены, ректальной суспензии и свечей.

а. Таблетки «Салофальк»

Таблетки «Салофальк» покрыты защитной кишечнорастворимой оболочкой из эудрагита L, обеспечивающей pH-контролируемое высвобождение месалазина. Оболочка не растворяется в желудочном соке. Но, попадая в кишку, где уровень pH ≥6,0, она разрушается, и действующее вещество препарата оказывается в просвете кишечника. В терминальном отделе подвздошной кишки высвобождается 15-30% препарата, в толстой кишке – 60-75%.

Высвобождение месалазина из таблеток «Салофальк» начинается в терминальном отделе подвздошной кишки через 110-170 минут после приема препарата, а через 4-5 часов растворение завершается в нисходящей ободочной кишке. На высвобождение месалазина не влияют изменения среды рН из-за приема других препаратов или употребления пищи.

Около 10% месалазина всасывается в кровоток, где он быстро трансформируется в неактивную форму и выводится из организма почками.

Формы выпуска и способ применения

Таблетки «Салофальк» представлены в дозах 250 мг и 500 мг. Принимают их утром, днем и вечером за 1 ч до еды. Таблетки глотают не разжевывая, запивают достаточным количеством жидкости.

б. Гранулы «Салофальк»

Гранулы «Салофальк» — двухкомпонентная лекарственная форма, сочетающая pH-контролируемое высвобождение месалазина с длительным непрерывным выделением лекарственного вещества из ядра на основе оригинальной полимерной матрицы. Кишечнорастворимая защитная оболочка обеспечивает pH-зависимое высвобождение  (при значениях кислотности ≥6,0) активной субстанции, начинающееся в терминальном отделе подвздошной кишки и продолжающееся в нижележащих отделах кишечника. Потеря действующего вещества до подвздошной кишки при этом минимальна. Полимерное матричное ядро обеспечивает длительное непрерывное выделение активной субстанции на всем протяжении толстой кишки, вплоть до прямой.

Большое количество гранул (3 г «Салофальк»  содержат около 3500 гранул)  обеспечивает равномерное и эффективное распределение активной субстанции и, благодаря очень большой площади поверхности, сохраняет эффект даже при диарее.

Препарат достигает илеоцекального отдела примерно через 3 часа, а восходящего отдела толстой кишки — через 4 часа (быстрее, чем при приеме таблеток «Салофальк»). Примерно 80% принятой пероральной дозы достигает толстой, сигмовидной и прямой кишки. Количество препарата, попадающее в кровь и выделяемое с мочой в виде метаболита, меньше, чем при использовании таблеток «Салофальк».

Формы выпуска и способ применения

Гранулы «Салофальк» представлены в дозах 500 мг и 1000 мг. Гранулы следует положить на язык и проглотить, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости. Предписанную дозу «Салофалька» в гранулах нужно принимать один раз в сутки, вне связи с приемом пищи.

в. Ректальная пена (аэрозоль) «Салофальк»

Ректальная пена (аэрозоль) «Салофальк» — лекарственная форма для ректального применения, позволяющая обеспечить оптимальный контакт действующего вещества с поверхностью слизистой оболочки кишечника. Высокоэффективна при активном язвенном колите с локализацией в прямой кишке, а также при левостороннем и распространенном язвенном колите в составе комбинированной терапии. При введении пены через прямую кишку месалазин действует непосредственно на слизистую конечных отделов толстой кишки. Благодаря высокой адгезивной способности пены «Салофальк», препарат может «прилипать» к слизистой оболочке, что обеспечивает длительный контакт месалазина с воспаленным участком кишки. А длительность контакта (экспозиции) увеличивает эффективность препарата.

Форма выпуска и способ применения

Пена «Салофальк» выпускается в аэрозольном баллончике, содержащим 14 аппликаций препарата по 1 г, набор снабжен 14-ю одноразовыми мягкими аппликаторами для введения в прямую кишку. Вводить препарат рекомендуется перед сном (желательно после опорожнения кишечника), однако при частых ночных дефекациях лечащий врач может назначить другое время.

Выдержка из инструкции по применению ректальной пены «Салофальк»:

• В момент введения препарат должен быть комнатной температуры (20–25 °C)
• Плотно установить аппликатор на головку баллона
• Встряхивать баллон в течение 20 секунд
• При первом использовании удалить защитный язычок с основания дозирующей головки
• Повернуть колпачок, чтобы полукруглый вырез на предохранительном кольце оказался на одной линии с насадкойПоместить указательный палец на колпачок и перевернуть баллон вверх дном
• Ввести аппликатор в прямую кишку как можно глубже. Лучше всего при этом поставить ногу на стул или табурет. Для того, чтобы ввести первую часть дозы препарата, нажать на колпачок до упора и медленно отпустить. Чтобы ввести вторую часть дозы препарата, снова нажать на колпачок и медленно отпустить. Подождать 10–15 секунд, затем медленно извлечь аппликатор из прямой кишки
• После введения пены, удалить аппликатор и выбросить его, упаковав в пластиковый пакет. Для каждого нового введения дозы препарата, следует использовать новый аппликатор
• После процедуры вымыть руки. Постараться не опорожнять кишечник до следующего утра.

г. Ректальная суспензия «Салофальк» (микроклизма)

Ректальная суспензия «Салофальк» (микроклизма) — готовая суспензия во флаконе с одноразовыми аппликаторами. Препарат достигает левого (селезеночного) угла толстой кишки. У некоторых пациентов препарат достигает поперечной ободочной и даже восходящей кишки. При применении месалазина в микроклизмах наблюдается низкое всасывание (абсорбция) препарата.

Формы выпуска и способ применения

Микроклизмы «Салофальк» выпускается в дозах 2 г/30 мл и 4г/60 мл. Микроклизмы меньшего объема подойдут пациентам, которым трудно удерживать большие объемы суспензии. Весь объем микроклизмы вводится в прямую кишку на ночь (желательно после опорожнения кишечника), однако при частых ночных дефекациях лечащий врач может назначить другое время.

д. Ректальные суппозитории «Салофальк»

Ректальные суппозитории «Салофальк» — свечи, предназначенные для введения в прямую кишку. Применяются для достижения наибольшей концентрации месалазина именно в этом отделе кишечника.

Формы выпуска и способ применения

Свечи ректальные «Салофальк» выпускаются в дозах по 250 мг, 500 мг и 1000 мг (данная доза не зарегистрирована в России). Свечи вводятся в прямую кишку 1-2 раза в сутки по назначению врача (желательно после опорожнения кишечника). Обычно рекомендуется введение свечи на ночь, однако в зависимости от назначенной частоты введений, сочетания с другими местными формами терапии, а также при ночных дефекациях лечащий врач может назначить другое время.

Благодаря малому размеру гранул (около 1 мм), способствующему беспрепятственному пассажу через желудок, их можно принимать вне зависимости от приема пищи.

2. «Пентаса»

Производство компании «Ферринг» (Дания). Представлена в Российской Федерации в виде таблеток, гранул и свечей.

а. Таблетки «Пентаса»

Таблетки «Пентаса» покрыты кишечнорастворимой оболочкой. После приема распадается на микрогранулы, покрытые этилцеллюлозой. Микрогранулы действуют как самостоятельные формы препарата с замедленным высвобождением. Это обеспечивает терапевтический эффект на всем протяжении от двенадцатиперстной до прямой кишки, независимо от рН. Микрогранулы достигают двенадцатиперстной кишки в течение часа после приема таблетки, независимо от приема пищи. Время прохождения препарата через тонкую кишку в среднем составляет 3-4 часа. Около 30-50% принятой дозы абсорбируется в тонкой кишке.

Форма выпуска и способ применения

Таблетки «Пентаса» выпускаются в дозах по 500 мг. Рекомендуется принимать после еды не разжевывая в 2-3 приема. Таблетку можно разделить на несколько частей или растворить в воде, чтобы было легче проглотить.

б. Гранулы «Пентаса»

Гранулы «Пентаса» — микрогранулы, покрытые этилцеллюлозой. Действуют как самостоятельные формы препарата с замедленным высвобождением, что обеспечивает терапевтический эффект на всем протяжении от двенадцатиперстной до прямой кишки, независимо от рН. Микрогранулы достигают двенадцатиперстной кишки в течение часа, независимо от приема пищи. Время прохождения препарата через тонкую кишку в среднем 3-4 часа.

Форма выпуска и способ применения

Гранулы «Пентаса» выпускаются в дозах по 1000 мг и 2000 мг. Гранулы рекомендуется принимать после еды, не разжевывая. Содержимое одного пакетика высыпать на язык и запить водой или соком.

в. Ректальные суппозитории «Пентаса»

Ректальные суппозитории «Пентаса» — свечи, предназначенные для введения в прямую кишку. Применяются для достижения наибольшей концентрации месалазина именно в этом отделе кишечника.

Форма выпуска и способ применения

Свечи ректальные «Пентаса» выпускаются в дозах по 1000 мг. Внешне похожи на продолговатые таблетки. Свечи вводятся в прямую кишку 1-2 раза в сутки по назначению врача, желательно после опорожнения кишечника. Обычно рекомендуется введение свечи на ночь, однако в зависимости от назначенной частоты введений, сочетания с другими местными формами терапии, а также при частых ночных дефекациях лечащий врач может назначить другое время.

Препарат можно смочить водой для более легкого введения.

3. «Мезавант»

Производство компании «Джонсон&Джонсон» (США). Представлен в Российской Федерации в виде таблеток MMX. Таблетки MMX «Мезавант» имеют ядро, содержащее месалазин в многокомпонентной матрице. Ядро окружено оболочкой из сополимеров метакриловой кислоты типов А и В. Месалазин выделяется в кишечнике только при достижении рН >7. Исследования с проведением сцинтиграфии показали, что после однократного приема натощак 1,2 г препарата здоровыми добровольцами месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Следы 14С-меченного месалазина выявлялись на всем протяжении толстой кишки. Полный распад таблетки и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17,4 ч. После однократного приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2,4 или 4,8 г в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21–22% от принятой дозы.

Форма выпуска и способ применения

Таблетки MMX «Мезавант» выпускаются в дозе по 1,2 г (1200 мг). Вся рекомендованная доза принимается 1 раз в день во время еды. Таблетки нельзя раздавливать или разжевывать, их следует глотать целиком.

4. «Месакол»

Производство компании «СанФарма» (Индия). Представлен в Российской Федерации в виде таблеток. Таблетки «Месакол» покрыты кишечнорастворимой оболочкой из эудрагита-L и эудрагита-S, которая растворяется при pH>7. Основная часть месалазина (60-79%) высвобождается в толстой кишке.

Формы выпуска и способ применения

Таблетки «Месакол» выпускаются в дозе 400 мг. Рекомендованная доза препарата принимается в 2-3 приема. Таблетки следует принимать до еды, не разжевывая.

5. «Асакол»

Производство компании «Tillots Pharma» (Швейцария). Представлен в Российской Федерации в виде таблеток. Таблетки «Асакол» покрыты кишечнорастворимой оболочкой из Эудрагита-S. Высвобождение препарата начинается в толстой кишке при pH>7.

Формы выпуска и способ применения

Таблетки «Асакол» выпускаются в дозе по 400 мг и 800 мг Рекомендованная доза препарата принимается в 2-3 приема. Таблетки следует принимать до еды, не разжевывая.

6. «Кансалазин»

Производство ЗАО «Канонфарма продакшн» (Россия). Представлен в Российской Федерации в виде таблеток. Результаты исследования биоэквивалентности препарата Кансалазин оригинальному препарату месалазина (производство датской компании «Ферринг АС») подтвердили полное соответствие динамики и концентрации месалазина в кишечнике при приеме Кансалазина и оригинального препарата. Таким образом, производитель рассматривает таблетки «Кансалазин» как препарат, обладающий тем же эффектом, что и таблетки «Пентаса».

Форма выпуска и способ применения

Таблетки «Кансалазин» выпускаются в дозе по 500  мг Рекомендованная доза препарата принимается в 2-3 приема. Таблетки рекомендуется принимать после еды не разжевывая.

Показания для применения месалазина

Многие пациенты с язвенным колитом и болезнью Крона знакомы с этим лекарственным средством под различными коммерческими названиями (Салофальк, Пентаса, Мезавант, Месакол, Асакол и т.д.).

Чаще всего эти препараты назначаются при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), в первую очередь, при язвенном колите.

Месалазин и язвенный колит

Согласно Российским и Европейским рекомендациям 2017 года месалазин является препаратом для базисной терапии язвенного колита любой локализации. Клинические исследования показали что все коммерческие формы месалазина одинаково эффективны в лечении язвенного колита.

Тогда в чем же их различие? Почему одним пациентам помогают гранулы месалазина с pH зависимым высвобождением, другим – таблетки с замедленным высвобождением препарата, а некоторым вообще не становится лучше?

Несомненно, различия в препаратах есть. В разделе с общими характеристиками месалазинов достаточно подробно рассмотрены механизмы высвобождения действующего вещества из таблеток и гранул. Иногда на высвобождение и равномерное распределение препарата по кишке влияет кислотность (т.е. та самая pH) в кишечнике. В других случаях высвобождение месалазина не зависит от pH, но зависит от времени прохождения по кишке. При патологических состояниях значения pH могут сильно меняться и отличаться от нормы. Так, согласно результатам одного исследования (на ограниченной группе здоровых лиц), значения pH не достигали 7 ни в одном отделе желудочно-кишечного тракта в 25% случаях. В 90% случаях (опять же не у всех участников исследования) pH превышало значение 6. То есть существует вероятность, что у ряда пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона месалазины с pH-зависимой системой высвобождения (Салофальк, Месакол, Асакол, Мезавант) могут быть менее эффективны, чем ожидается.
При использовании pH-независимых месалазинов (Пентаса, Канасалазин) исследователи обращают внимание, что большая часть препарата начинает высвобождаться еще в тонкой кишке, а значит существует вероятность, что в толстой кишке концентрация месалазина будет меньше, чем необходимо для достижения эффекта. В ряде случаев такую вероятность можно снизить увеличением дозы препарата.

Доза назначаемого месалазина — еще одна причина успеха или неуспеха в лечении ВЗК. Недостаточная доза препарата ведет к плохому ответу на терапию.

Важно правильно оценить локализацию поражения кишечника. Именно она (проктит, левосторонний или распространенный/тотальный язвенный колит) обуславливает выбор лекарственной формы месалазина (таблетки, гранулы, пена, микроклизмы или свечи). Так, например, свечи могут быть использованы в терапии первой линии при язвенном колите с поражением прямой кишки.

Наконец, месалазины могут не оказывать ожидаемый положительный эффект из-за высокой активности заболевания. В этом случае их сочетают с другими препаратами (в том числе с гормональным средствами и иммуносупрессорами).

Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод:

Хорошее знание механизма действия препаратов и возможностей различных лекарственных форм позволяет врачу-гастроэнтерологу подобрать для пациента индивидуальную схему лечения.

Месалазин и болезнь Крона

Несколько слов про болезнь Крона и эффективность месалазина в ее лечении. До 2016 года, когда было опубликовано обновление Европейского консенсуса по диагностике и лечению болезни Крона (3-й пересмотр), месалазин был рекомендован для легкой формы заболевания с поражением толстой кишки (колит Крона) и тонкой кишки (илеит Крона). В первом случае рекомендовалось использование больших доз месалазина (3-4 г в сутки) с pH-зависимой системой высвобождения, во втором – месалазин с pH независимой системой высвобождения («Пентаса») в дозе 4 г в сутки. После публикации консенсуса в стратегию лечения были внесены изменения. Это повлияло и на Российские рекомендации, связанные с диагностикой и лечением болезни Крона. Месалазин признан малоэффективным по сравнению с плацебо . Тем не менее, клиническая практика показывает, что пациентам с легким течением заболевания прием месалазина помогает, вплоть до заживления слизистой.

Месалазин может назначаться также при хронических колитах неясного или неуточненного происхождения, лучевых (радиационных) колитах, дивертикулярной болезни кишечника и т.д.

Побочные эффекты при применении месалазина

Побочные эффекты месалазина достаточно подробно изложены в официальной инструкции к препарату, однако в целом препарат переносится хорошо даже в больших дозах и при длительном приеме (у 93-98% пациентов).

Аллергические реакции немедленного типа (отек мягких тканей, отек Квинке, анафилаксия) при приеме месалазина колеблется  от 0,07 до 0,1% случаев.

Риск аллергических реакций в целом увеличивается у пациентов с бронхиальной астмой.

Препарат токсичен для печени, поджелудочной железы и костного мозга. Лекарственное поражение печени и клинически незначимое изменение печеночных тестов (повышение АЛТ и/или АСТ) при приеме месалазина встречается в 2,6-4% случаев. Токсический панкреатит (воспаление поджелудочной железы) отмечается еще реже — менее 1% случаев.

Месалазин, беременность и грудное вскармливание

В статье «Часто задаваемые вопросы по ВЗК» мы рассмотрели проблему зачатия, беременности и родоразрешения при  язвенном колите и болезни Крона.

Эти диагнозы — вовсе не приговор, пациентки с ВЗК могут беременеть и рожать. В то же время, пациентка может нуждаться в продолжения приема месалазина даже во время беременности.

Влияние месалазина на зачатие

Данных о влиянии месалазина на способность мужчин к зачатию (в отличие, например, от сульфасалазина) нет.

Месалазин, беременность и грудное вскармливание

Месалазин в форме таблеток или гранул проникает в грудное молоко (примерно 0,1% принятой дозы препарата, метаболит месалазина N-ацетил-5-аминосалициловая кислота — в более высокой концентрации). Он также проникает через плацентарный барьер, но концентрация вещества в тканях плода значительно ниже, чем при применении в терапевтических дозах у взрослых людей. Исследования на животных не выявили неблагоприятного действия месалазина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства.

Месалазин в свечах, аэрозоле и суспензии также всасывается в кровь и проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Но в отличие от приема таблеток и гранул такого месалазина значительно меньше.

Обострение ВЗК и беременность. Есть ли вред для матери и ребенка? Статистический анализ 2000 беременностей (1300 при язвенном колите, 700 при болезни Крона) показал, что у 83% женщин с болезнью Крона и у 85% — с язвенным колитом беременность протекала нормально. Частота развития пороков у детей составила 1% — как и у детей здоровых родителей. Однако исследования показали, что эти показатели хуже у матерей с активным ВЗК в фазе обострения. Более того, у женщин с обострением заболевания продолжительность беременности была ниже, а дети имели меньший вес при рождении и меньшие значения баллов по шкале Апгар.

Беременность с ВЗК в фазу ремиссии мало отличается от обычной, в то время как обострение увеличивает риск аномальной беременности. Поэтому необходимо продолжение лечения даже во время беременности.

Принимать или не принимать месалазин во время беременности? Прежде чем ответить на вопрос, важно вспомнить, для чего месалазин используется при ВЗК. Месалазин — это препарат достижения и поддержания ремиссии при язвенном колите. Отказ от него либо лишит беременную женщину возможности лечения обострения, либо увеличит риск обострения во время беременности, если зачатие произошло в период ремиссии.

Исследования на животных и наблюдения за людьми не выявили тератогенного действия месалазина на плод, то есть препарат не вызывает уродств или пороков развития. Поэтому рекомендации Европейского консенсуса по репродукции и беременности при ВЗК (2015 год) сводятся к тому, что у использование месалазина не связано с высоким риском нежелательных эффектов, лекарство может использоваться при беременности, а также в период грудного вскармливания в дозе не более 3 г в сутки (для таблеток и гранул). Исключение — препараты «Месакол» и «Асакол», которые в своей оболочке содержат дибутил фталат (влияет на развитие мочеполовой системы плода у животных). В связи с возможным влиянием дибутил фталата на плод человека, «Месакол» и «Асакол» запрещены к приему беременными.

В Российской Федерации рекомендаций по ведению беременных при ВЗК в настоящее время нет, поэтому врачи ориентируются на официальные инструкции к месалазинам.

Так, например, в инструкции к таблеткам и гранулам «Салофальк» в I триместре беременности назначение препарата возможно по строгим показаниям. Во II и III триместрах «Салофальк» следует применять только когда потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. «Салофальк» в форме гранул можно применять в период грудного вскармливания, если потенциальный эффект его применения для матери превышает возможный риск неблагоприятного действия для ребенка. Если у новорожденного, вскармливаемого грудью, появляется диарея, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Поэтому большинство месалазинов (исключая Асакол и Месакол) разрешены для использования в период беременности и грудного вскармливания, однако доза и форма препарата определяются лечащим врачом.