Болезнь Гоше

Болезнь Гоше - это редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, возникающее из-за дефицита фермента глюкоцереброзидазы. Чаще всего с этим заболеванием сталкиваются гематологи и педиатры.

Ранняя диагностика заболевания очень важна, потому что от этого зависит начало правильного лечения и профилактика тяжёлых осложнений. К сожалению, у пациентов с болезнью Гоше средняя постановка диагноза занимает 7-10 лет.

Классификация

Болезнь Гоше 1 типа является наиболее распространенной. При этой форме болезни наблюдаются увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), уменьшение числа клеток крови (цитопения) и патология костей. Несмотря на то, что при 1 типе отсутствует прямое поражение центральной нервной системы, ряд исследований показал, что при данной форме чаще встречаются болезнь Паркинсона и периферическая нейропатия.

Болезнь Гоше 2 типа является наиболее тяжелой формой с ранним развитием клинических проявлений - в течение первых 6 месяцев, а продолжительность жизни при данном типе составляет менее двух лет.

Клиническая картина: помимо увеличения селезенки и печени наблюдается прогрессирующая неврологическая патология.

Болезнь Гоше 3 типа проявляется сочетанием симптомов как со стороны внутренних органов, так и нервной системы, однако для этого типа характерна более длительная выживаемость.

В последнее время от этой классификации по подтипам стараются отходить. Сейчас считается, что три подтипа являются продолжением друг друга в рамках одного и того же заболевания, а не патологиями с разными проявлениями.

Патогенез

В норме лизосомальный фермент глюкоцереброзидаза обеспечивает реакцию расщепления глюкозилцерамида, компонента липидной части клеточной мембраны, до глюкозы и церамида. Отсутствие или низкая активность фермента приводит к накоплению в лизосомах макрофагов липидов, при этом образуются характерные клетки - клетки Гоше (по своей сути это и есть макрофаги, заполненные глюкозилцерамидом, который не может расщепиться).

Накопление клеток Гоше во внутренних органах приводит к увеличению этих самых органов в размерах, в костях и костном мозге - к аваскулярным некрозам костей, клинически это проявляется костными кризами (мучительные боли в костях, покраснение кожи над ними, резкое ограничение двигательной активности), некрозом головок бедренных костей (и, как следствие, ограничение подвижности в суставе, требующее хирургического лечения), реже - патологическими переломами. Следствием уменьшения количества тромбоцитов будет повышенная кровоточивость и длительные кровотечения после минимальных воздействий.

Клиническая картина

Практически всегда при болезни Гоше поражаются внутренние органы, костный мозг и кости. Наиболее часто встречается увеличение селезенки. В клиническом анализе крови чаще наблюдается изолированное снижение уровня тромбоцитов, реже - анемия и крайне редко - уменьшение числа лейкоцитов.

А теперь о печени. Помимо гепатомегалии у пациентов с болезнью Гоше могут быть повышены печеночные ферменты и щелочная фосфатаза (но как маркер патологии костной ткани). Повышение АЛТ и АСТ, как правило, не выраженное и никак не коррелирует со степенью гепатомегалии или тяжестью поражения печени. В биоптате при этом обнаруживаются клетки Гоше. Со стороны костной системы могут быть следующие проявления: боли в костях и остеонекроз. Патологические и компрессионные переломы чаще встречаются у пациентов, перенесших спленэктомию (удаление селезенки). Также может наблюдаться замедление роста и задержка полового развития. В редких случаях могут обнаруживаться интерстициальные изменения в легких.

Теперь поговорим о том, как заподозрить, диагностировать и лечить болезнь Гоше.

В 2019 году собралась экспертная группа из 22 врачей, представляющих 16 стран (Австралия, Аргентина, Бразилия, Франция, Германия, Индия, Ирландия, Израиль, Италия, Япония, Нидерланды, Россия, Испания, Швеция, Великобритания и США) и имеющих опыт ведения пациентов с болезнью Гоше 1 и 3 типа (а это около 3000 человек). По итогам их работы, был сформулирован консенсус по ранней диагностике болезни Гоше (GED-C) и определены основные и второстепенные клинические признаки и сопутствующие данные, которые могли бы помочь врачам-неспециалистам заподозрить диагноз.

В совокупности для болезни Гоше 1 и 3 типа GED-C выделила 11 основных признаков и две ко-вариации.

Основные признаки:

Гастроэнтерологические 

• спленомегалия (необъяснимое увеличение селезенки не менее чем в три раза, но увеличение селезенки менее чем в три раза не обязательно исключает БГ)
• гепатомегалия (чаще всего увеличение небольшое или умеренное, но сильное увеличение не исключает БГ)

Со стороны костной системы 

• боли в костях (костные боли чаще встречаются на ранних стадиях, а аваскулярный некроз или переломы указывают на прогрессию БГ)
• кифоз

Общие 

• гиперферритинемия (повышение уровня ферритина на фоне нормального значения ОЖСС, уровень ферритина может коррелировать с тяжестью БГ)

Со стороны крови 

• анемия
• тромбоцитопения
• гаммапатия

Со стороны ЦНС 

• медленные горизонтальные саккады при не нарушенном зрении
• нарушение развития первичной моторики
• эпилепсия с миоклонусом неврологические симптомы обычно проявляются только при БГ 3 типа, но часто им предшествуют системные признаки

Ко-вариации: 

• еврейское происхождение
• семейная история болезни Гоше

Необъяснимое наличие как минимум двух признаков из группы основных или одного необъяснимого признака в сочетании с одной из ко-вариаций должно заставить врача провести дифференциальный диагноз с болезнью Гоше. Чем больше признаков и сопутствующих переменных присутствует, тем больше подозрений на БГ.

Диагностика

Для окончательной верификации диагноза необходимо определить уровень фермента глюкоцереброзидазы и провести генетический анализ.

Глюкоцереброзидазу можно исследовать в лейкоцитах или фибробластах кожи. Для этого используют сухие капли крови (как и при ДЛКЛ). Болезнь Гоше диагностируется по снижению ферментативной активности в-глюкоцереброзидазы. Генетический анализ обеспечивает дополнительное подтверждение диагноза, а также полезен для генетического консультирования и выявления носителей. GBA1 - единственный известный ген, мутирующий при болезни Гоше.

Исследование костного мозга не требуется для постановки окончательного диагноза, но может быть проведено для исключения других заболеваний. В костном мозге при ГД можно увидеть макрофаги с липидами, но это не является специфическим признаком.

Лечение

Варианты терапии: 

• заместительная ферментная терапия
• внутривенное вливание дефицитного фермента глюкоцереброзидазы
• «снижение субстрата» - или пероральный прием препаратов, снижающих количество вырабатываемого субстрата глюкозилцерамида, что позволяет имеющемуся ферменту функционировать более эффективно

Не существует единого мнения относительно оптимальной дозы или частоты введения рекомбинантных ферментов. Лечение должно длиться всю жизнь.

После открытия заместительной ферментной терапии спленэктомия ушла на второй план, тем более, что некоторые исследования показали, что после спленэктомии у большинства пациентов развиваются костные осложнения (обычно остеонекроз), прогрессирующая гепатомегалия с поражением печени вплоть до цирроза и повышение риска смерти от сепсиса. Препараты заместительной ферментной терапии не только останавливают накопление глюкоцереброзидазы и глюкозилсфингозина, но и фактически обращают вспять большинство ключевых признаков заболевания. Если терапия назначается вовремя, еще до развития переломов или остеонекроза костей, тяжелой легочной инфильтрации или цирроза печени, то большинство пациентов возвращаются к обычной жизни. Поэтому так важно помнить о болезни Гоше, вовремя ее заподозрить или даже диагностировать. Вовремя начатое лечение - залог адекватного качества жизни пациента.