Поделитесь с друзьями

Дефицит альфа-1-антитрипсина (далее - ААТ для удобства) - одно из самых распространенных генетических заболеваний. 

Что такое альфа-1-антитрипсин (ААТ)? Это белок, синтезируемый печенью и выходящий в кровь, основная его функция - защита легочной ткани от атаки фермента - эластазы нейтрофилов. Эластаза нейтрофилов разрушает белки, коллаген, эластин, бактерии. Для того, чтобы минимизировать тот потенциальный вред, который эластаза нейтрофилов может принести тканям организма, существуют ингибиторы этого фермента.

Один из них - альфа-1-антитрипсин. Дефицит ААТ возникает из-за мутаций в гене SERPINA1, которые приводят к задержке ААТ в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (месте синтеза) или усиленной деградации ААТ, вызывая повреждение печени и потерю защитной функции легких от эластазы нейтрофилов.

Мутации гена, ответственного за синтез ААТ

Зарегистрировано более 100 вариантов мутаций гена SERPINA1, но гетерозиготный и гомозиготный варианты Pi*Z (Pi*MZ/Pi*ZZ) являются наиболее клинически значимыми генотипами. Pi*ZZ вызывает неонатальный гепатит и цирроз печени у взрослых. Pi*MZ - генетический модификатор, предрасполагает лиц с муковисцидозом и алкоголь-или метаболически-ассоциированной жировой болезнью печени к развитию прогрессирующего заболевания печени (и, при курении, еще и поражение легких).

Патогенез

В печени ААТ образует упорядоченные полимеры, которые накапливаются в виде включений в гепатоцитах. Этот неправильно сформированный белок вызывает их повреждение. А в легких дефицит ААТ приводит к избытку эластазы нейтрофилов, которая, в свою очередь, вызывает выработку и секрецию муцина, увеличивает экспрессию остальных протеаз и провоспалительных цитокинов.

А так как ААТ - это не только ингибитор протеаз, но и мощный противовоспалительный агент, при его дефиците увеличивается количество нейтрофилов, снижается восприимчивость к инфекциям, что в, итоге, приводит к повреждению ткани печени и лёгких.

В легких недостаток ААТ приводит к повреждению соединительной ткани, что приводит к эмфиземе примерноу 75% пациентов с PiZZ.

Точечные мутации приводят к изменению сворачивания белка в процессе биосинтеза, в результате чего неправильно сформированные белки сохраняются в гепатоцитах. Агрегация полимеров ААТ в месте синтеза образует включения, которые вызывают стресс эндоплазматического ретикулума, дисфункцию митохондрий и запускают аутофагию (самопереваривание). Гепатоциты с меньшим количеством мутантного белка пролиферируют, и этот постоянный цикл «гибель - восстановление клеток» активирует звездчатые клетки печени и инициирует фиброз.

Факторы риска клинически значимого фиброза

У лиц с Pi*ZZ, это мужской пол, возраст > 50 лет, наличие метаболического синдрома и повышенный уровень печеночных ферментов. Кроме того, люди с мутацией Pi*ZZ, могут быть предрасположены к развитию стеатоза печени. При этом корреляции между степенью фиброза легких и печени не наблюдается. В отличие от Pi*ZZ, гентип Pi*MZ, является лишь фактором риска, и для возникновения заболевания необходим дополнительный «фон» - муковисцидоз, алкогольная и неалкогольная болезнь печени.

Клиническая картина

Как и при многих генетических патологиях, клиническая картина у взрослых и детей различается.

Дети

Желтуха в младенческом периоде / гепатит / гепатоспленомегалия / желудочно-кишечное кровотечение. У детей болезнь течет разнообразно, и лишь у небольшой части (менее 1%) развивается печеночная недостаточность, другие же полностью выздоравливают. У части детей, чаще в возрасте 4-8 лет, может развиться тяжелое поражение печени, требующее трансплантации. У других же нет признаков заболевания в младенчестве, а диагноз ставится случайно после изменений в биохимических анализах в результате обследования членов семьи больного.

Взрослые

  • Печень

Печень как и у детей, тяжесть заболевания и вариант проявления заболевания у взрослых варьируются в широких пределах. У одних дефицит ААТ может быть диагностирован случайно, в то время как у других развивается цирроз и требуется трансплантация печени. Средний возраст взрослых, у которых возникает потребность в трансплантации, составляет от 34 до 54 лет. Прогрессирование заболевания чаще происходит у мужчин, несмотря на то, что диагноз ставится в равной степени у женщин и мужчин. Частота возникновения гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых с дефицитом ААТ аналогична таковой при циррозе печени другой этиологии и составляет 1,3%.

  • Легкие

Клиника заболевания легких не отличается от ненаследственной эмфиземы. Поэтому тяжелый дефицит ААТ долго остается недиагностированным, среднее время постановки диагноза составляет от 5 до 7 лет. Характерно раннее начало ХОБЛ улиц с эмфиземой и, казалось бы, умеренным употреблением сигарет.

  • Другие органы и системы

Также при дефиците ААТ встречаются васкулиты, хронические заболевания почек, диабет, метаболические изменения (повышение ТАГ и ЛИНП).

Диагностика

Показания для тестирования - все лица с ХОБЛ, заболеваниями печени, плохо контролируемой бронхиальной астмой, АНЦА-васкулитом, родственники 1 линии с дефицитом ААТ.

  • Первый шаг - определение уровня альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови (желательно, в сочетании с СРБ, потому что ААТ - белок острой фазы и может повышаться на фоне воспаления.
  • Второй шаг - если уровень ААТ меньше референсного значения, это показание к генотипированию и, в сложных случаях, секвенированию гена.
  • Биопсия - обнаружение характерных округлых включений ААТ при окрашивании кислотой Шиффа. Это гистологический признак дефицита ААТ. Иммуногистохимическое исследование биопатов обладает большей чувствительностью. Однако наличие/отсутствие тел включения при окрашивании не может быть использовано для диагностики/исключения дефицита ААТ.

Лечение

Немедикаментозная коррекция: отказ от курения при всех формах дефицита!

При поражении легких - лечение сопутствующей легочной патологии, возможно применение плазмоочищенного альфа-1-антитрипсина. Применение препарата показало значительное снижение ежегодной скорости прогрессии эмфиземы, но не доказано значительное влияния на качество жизни, показатели спирометрии или уменьшение рисков обострения ХОБЛ.

При поражении печени - только трансплантация. При этом так как у людей с дефицитом ААТ с исходом в цирроз, высокий риск быстрой декомпенсации, вопрос о трансплантации печени должен рассматриваться на ранних стадиях.

Сейчас идут различные исследования по поиску способов лечения заболевания, некоторые из них показывают неплохие результаты.

Врачи

Бакаева Софья Рафаэлевна
Врач – гастроэнтеролог, гепатолог, терапевт