Общие признаки не-HFE-гемохроматоза

Большинство людей с перегрузкой железом являются гомозиготами по HFE C282Y. Однако описаны и более редкие мутации генов, объединенные общим названием не-HFE-гемохроматоз. 

Общие признаки не-HFE-гемохроматоза:

• более молодой возраст дебюта (20-30 лет против 40-50 лет для классического, HFE гемохроматоза), отсюда даже пошел термин ювенильный гемохроматоз, объединяющий лиц с мутациями в генах HJV и HAMP
• более высокий уровень ферритина и коэффициента насыщения трансферрина железом
• бОльшая вероятность осложнений (особенно со стороны сердца и гонад)

Генетические варианты не-HFE-гемохроматоза

1. Ювенильный гемохроматоз - проявляется в детстве, подростковом или раннем взрослом возрасте (до 30 лет), ранее назывался гемохроматозом 2 типа, обусловлен мутациями генов гемоювелина (HJV) или гепсидина (HAMP). Характеризуется крайне низкой распространенностью, высокой летальностью из-за несвоевременной диагностики, тяжелым отложением железа во внутренних органах. Не исключено, что мутация связана с близкородственными браками.

Гемоювелин (HJV) - аутосомно-рецессивное заболеванием, в клинической картине преобладает поражение сердца (кардиомиопатия), нарушение толерантности к глюкозе, гипогонадизм, тяжелое поражение печени не характерно.

Гепсидин (HAMP) – также аутосомно-рецессивное заболевание, мутация обуславливает низкий уровень гепсидина, что приводит к увеличенному всасыванию железа в кишечнике и высвобождению железа из макрофагов.

2. Рецептор трансферрина 2 (TFR2) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, ранее называлось гемохроматозом 3 типа, имеет промежуточную степень тяжести между классическим и ювенильным гемохроматозом.
3. Ферропортин (SLC40A1; FPN1) - чрезвычайно редкое аутосомно-доминантное заболевание, ранее гемохроматоз 4 типа или болезнь ферропортина. Описаны два разных фенотипа:

• Макрофагальный тип - мутации ферропортина, при которой он либо не перемещается должным образом на клеточную поверхность, либо обладает ограниченной способностью экспортировать железо. Это приводит к избыточному накоплению железа в макрофагах, высокому уровню ферритина в сыворотке, нормальному или сниженному коэффициенту насыщения трансферрина и легкой анемии. У молодых женщин может развиться гипохромная микроцитарная анемия, отвечающая на терапию железом.
• Печеночный тип – мутация, приводящая к продукции ферропортина, устойчивого к гепсидину и сохраняющего способность к экспорту железа. Перегрузка железом аналогична классическому гемохроматозу. Проявляется высоким коэффициентом насыщения трансферрина железом, высоким уровнем ферритина и перегрузкой печени железом, аналогичной или даже более тяжелой, чем при классическом гемохроматозе. Также описаны отличия при гепатобиопсии - при ферропортиновой болезни, в отличие от классического гемохроматоза, содержание железа значительно больше в клетках Купфера, чем в гепатоцитах, а фиброз преимущественно синусоидальный.

Мутации PIGA – описаны в 2022 году на основании трех пациентов-мужчин с необычным фенотипом, напоминающим фенотип ювенильного гемохроматоза, но сопровождающимся тяжелыми неврологическими нарушениями (ранняя эпилепсия, тяжелая задержка развития и умственная отсталость). У них также определялся низкий уровень гепсидина и признаки перегрузки железом.

Извечное – и что же с этим делать?

Предположим, у пациента коэффициент насыщения трансферрина железом выше 45%, но по результатам генетического теста значимых классических мутаций в гене HFE нет.  Независимо от генотипа клинически значимую перегрузку железом следует лечить, то есть отсутствие мутации HFE не является основанием для прекращения лечения, если отложение железа во внутренних органах доказано.

Варианты дальнейшего обследования:

• Может быть целесообразно проверить менее распространенные варианты HFE (точечные мутации, делеция гена) и варианты мутаций других генах (насколько это осуществимо в рутинной практике – не могу сказать). Как вариант - секвенирование генов.

• Для лиц, которые не хотят проводить дальнейшее тестирование, проводим лечение без документирования основного генотипа. Как раз наш вариант, когда углубленное тестирование не совсем доступно.

• Для пациентов с высоким уровнем ферритина без признаков перегрузки железом проводим оценку других состояний, которые повышают уровень ферритина в сыворотке.

Существует ли перегрузка железом головного мозга?

Генетические заболевания, характеризующиеся перегрузкой головного мозга железом, объединены под общим термином NBIA - нейродегенерация с накоплением железа в головном мозге, особенно в базальных ганглиях. Выделяют 9 известных подтипов и NBIA с неизвестной причиной. Общая характеристика для всех вариантов NBIA: манифестация в любом возрасте, прогрессия от стремительной до медленной, клинические проявления в виде дистонии, дизартрии, паркинсонизма, задержки интеллектуального развития. Также может быть атрофия зрительного нерва и дегенерация сетчатки. Лечение – паллиативная терапия.

Нас из этих 9 типов интересуют 2:

1. Ацерулоплазминемия – это заболевание, возникающее во взрослом возрасте, наследуется аутосомно-рецессивно, вызвано мутациями в гене церулоплазмина и характеризуется дефицитом церулоплазмина. Клиническая картина: сахарный диабет, деменция, паркинсонизм, хорея и атаксия. Манифестация в 40-50 лет.

В 1987 г. Miyajima et al. описали первый случай ацерулоплазминемии у 52-летней японки, страдавшей блефароспазмом, дегенерацией сетчатки и сахарным диабетом. В ходе обследования также была выявлена умеренная анемия, низкая концентрация железа в плазме крови, повышенный уровень ферритина (более 1000), значительное накопление железа в базальных ганглиях и печени, а также полное отсутствие церулоплазмина в сыворотке крови.

Распространенность 1:2000000, преобладает среди японцев. Выделяют 2 формы церулоплазмина: секреторную, которая экспрессируется только в печени, и гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ), он экспрессируется в головном мозге и внутренних органах (печень, почки, легкие). ГФИ связан с клеточными мембранами астроцитов и играет важную роль в обмене железа. Диагностировать заболевание можно с помощью МРТ, определяются гипоинтенсивные очаги в базальных ганглиях, мозжечке, таламусе и иногда даже в коре больших полушарий мозга. 

2. Нейроферритинопатия – это заболевание базальных ганглиев, наследуется аутосомно-доминантно, начинается во взрослом возрасте и характеризуется разнообразными неврологическими симптомами (паркинсонизм, хорея, дистония). Данное заболевание – результат мутации в гене легкой цепи ферритина. Уровень ферритина в сыворотке нормальный или низкий.

Основная функция ферритина – депонирование железа в тканях. Мутации в гене снижает способность связывать и депонировать железо, в результате этого происходит патологическое накоплении железа и включений ферритина в различных участках мозга, преимущественно в базальных ганглиях. Манифестация, как правило, в возрасте от 20 до 50 лет, в среднем – в районе 40 лет. В большинстве случаев обнаруживается семейная история заболевания. У пациентов с нейроферритинопатией могут развиваться и психические нарушения. Диагностика нейроферритинопатии основана на особенностях клинической картины, семейной истории, характерных данных МРТ, результатах генетического тестирования.

Высокий уровень ферритина без перегрузки железом

Ферритин является маркером запасов железа, но он также может быть повышен как белок острой фазы или вследствие массивной гибели клеток и тканей. Абсолютный уровень ферритина нельзя интерпретировать изолированно, и он не должен быть единственным основанием для принятия решения о лечении. При оценке необходимо учитывать характер повышения ферритина (прогрессирующее, острое/значительное повышение или хроническое умеренное повышение), а также состояние пациента. Какие причины могут привести к повышению ферритина?

1. Перегрузка железом – наследственный гемохроматоз, перегрузка железом вследствие гемотрансфузии (переливания крови), неэффективный эритропоэз (например, талассемия). Характеризуется прогрессирующим повышением уровня ферритина с течением времени, в итоге, приводящее к повреждению органов. Коэффициент насыщения трансферрина железом будет высоким (>45%).
2. Массивная гибель клеток и тканей – например, на фоне онкологического заболевания, острой печеночной недостаточности, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, сепсиса. Характеризуется быстрым повышением уровня ферритина до очень высокого (>3000 нг/мл), коэффициент насыщения трансферрина железом не повышен ( <45%).
3. Воспалительные реакции (острые и хронические) – анемия хронического заболевания, аутоиммунные заболевания, ХБП, хронические заболевания печени, острые и хронические инфекции, эндокринопатии, метаболический синдром. Характеризуется хроническим умеренным повышением ферритина (примерно в 2-3 раза выше нормы). Коэффициент насыщения трансферрина железом не повышен ( <45%).