Что такое статины?
Статины – это группа препаратов, основным механизмом действия которых является ингибирование 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы, фермента, участвующего в синтезе холестерина (в основном, в печени). Ингибируя ключевой этап биосинтеза стеролов, статины являются основными препаратами, снижающими уровень холестерина и профилактирующими сердечно-сосудистые события. После их открытия около 40 лет назад (в грибах, но это не значит, что лучше есть грибы вместо приема статинов) ходили противоположные мнения об их терапевтическом потенциале. С тех пор началась активная разработка препаратов и проведение многочисленных исследований, все это привело к появлению нескольких молекул статинов, характеризующихся различиями в биодоступности, липо/гидрофильности, метаболизме (на цитохроме Р-450) и механизмах клеточного транспорта. Сейчас в практике чаще используются синтетические статины – Розувастатин, Аторвастатин.
Статины снижают риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и используются как для первичной, так и для вторичной профилактики. Мета-анализ, проведенный в рамках программы Cholesterol Treatment Trialists (CTT), показал, что каждое снижение уровня ЛПНП («плохого холестерина») на 1 ммоль/л снижает риск сердечно-сосудистых событий на 22%.
Побочные эффекты статинов
Лечение статинами, как правило, безопасно и хорошо переносится. Однако у некоторых пациентов могут наблюдаться побочные эффекты, такие как миалгия, редко переходящая в рабдомиолиз, и реже - повышение уровня печеночных ферментов. Частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер. Преходящее бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться у 0,1-3% пациентов, а фульминантная печеночная недостаточность – событие крайне редкое (2 человека на 1 миллион принимающих препарат). Частота прекращения лечения статинами из-за этих побочных эффектов варьируется от 1,8% до 12%, что, конечно, связано с повышением риска сердечно-сосудистых осложнений в дальнейшем.
Чаще всего сообщалось о побочных эффектах в виде миалгий. Однако до сих пор непонятно, когда эти симптомы были вызваны фармакологическим действием статинов, а когда эффектом ноцебо (когда заведомо неработающее вещество вызывает у человека ухудшение состояния).
В помощь врачу: для оценки мышечных симптомов - клинический индекс статин-ассоциированных мышечных симптомов (SAMS-Clinical Index, SAMS-CI).
Немного терминов:
Миалгии – это мышечные боли, скованность, болезненность, ломота, слабость, усталость мышц (пациенты описывают по-разному). В большинстве случаев уровень КФК нормальный.
Миопатия - необъяснимая мышечная боль или слабость с повышением уровня КФК более чем в 10 раз. Частота – 1 случай на 10 тысяч.
Рабдомиолиз – редкое, угрожающее жизни состояние, характеризующееся быстрым разрушением скелетных мышц и часто приводящее к острой почечной недостаточности. Уровень креатинкиназы превышает в 40 и более раз верхнюю границу нормы. Может быть обратим при раннем выявлении. Частота – 1 случай на 100 тысяч.
Гепатотоксичность – самый будоражащий умы побочный эффект статинов. Однако данные исследований свидетельствуют о том, что статины безопасны и что уровень печеночных ферментов не нужно контролировать регулярно. Ранее считалось, что статины потенциально гепатотоксичны из-за их метаболизма в печени и взаимодействия с цитохромом Р450. Тогда же повышенный уровень АЛТ и АСТ был распространенной причиной прекращения терапии статинов.
В помощь врачу: если у пациента обнаружен повышение АЛТ или АСТ, можно воспользоваться специальным алгоритмом, разработанным Национальной липидной ассоциацией (NLA). Алгоритм основан на уровне повышения АЛТ или АСТ.
Нередко в СМИ, Интернете, книгах можно встретить информацию, что не нужно принимать статины из-за их токсического действия на печень. Да, действительно, статины потенциально могут вызывать очень редкие побочные эффекты со стороны печени, однако это единичные случаи, и они не должны перечеркивать потенциальную пользу от доказанного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, что имеет гораздо большее значение для здоровья. Риски отказа от приема статинов перевешивают риски приема статинов! По данным крупномасштабных клинических исследований статины не только безопасны, но и снижают вероятность развития сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость оперативных вмешательств по реваскуляризации среди пациентов с тяжелыми сосудистыми заболеваниями).
Другие известные побочные эффекты статинов включают небольшое увеличение риска развития сахарного диабета, особенно при терапии статинами в высоких дозах, однако требуется больше данных и качественных исследований.
Возможное увеличение частоты геморрагического инсульта у пациентов, перенесших инсульт ранее.
Непереносимость статинов
Непереносимость статинов – это один или несколько побочных эффектов, связанных с приемом препаратов группы, которые проходят или улучшаются при снижении дозы или прекращении лечения. Может быть разделена на полную и частичную.
Полная – непереносимость любой дозы статина.
Частичная – непереносимость дозы, необходимой для достижения терапевтической цели у конкретного пациента.
Для подтверждения непереносимости необходимо назначить минимум два статина, по крайней мере один — в минимальной разрешенной суточной дозе.
Некоторые состояния или заболевания могут влиять на побочные эффекты статинов. Коррекция этих модифицируемых факторов может смягчить побочные эффекты препаратов.
Среди модифицируемых NLA выделяет:
- Гипотиреоз
- Неучтенное лекарственное взаимодействие с ингибиторами протеазы, блокаторами кальциевых каналов, противогрибковыми препаратами из группы азолов, макролидами, иммунодепрессантами, колхицином.
- Алкоголь
- Интенсивная физическая нагрузка
- Дефицит витамина D
- Ожирение
- Сахарный диабет
По оценкам NLA, полная непереносимость статинов встречается редко – у менее чем 5% пациентов.
Статины и НАЖБП
Пациенты с НАЖБП имеют те или иные метаболические изменения, например, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, избыточная масса тела или ожирение, дислипидемия.
Исследования «до-после» показывают, что у пациентов с НАЖБП, которым назначали статины, наблюдалось снижение АЛТ, АСТ и ГГТ. Эти данные важны еще и тем, что почти у всех пациентов, включенных в исследование и получавших статины, исходные уровни печеночных ферментов были повышены. Это усиливает доказательства того, что терапия статинами безопасна для пациентов с НАЖБП.
Экспериментальные исследования показали, что статины могут также оказывать прямое воздействие на печень, вызывая уменьшение воспаления. Пациенты с хроническими заболеваниями печени, принимающие статины, имеют более низкий риск декомпенсации.
Степень фиброза печени, измеренная неинвазивно с помощью прибора FibroScan, была ниже у пациентов, получавших статины. Показатели эластичности печени в ряде исследований улучшались больше в группе пациентов, принимающих статины, особенно в группе с исходной эластичностью выше 12 кПа. Несмотря на то, что в целом данные однозначно подтверждают положительное влияние терапии статинами на фиброз, прямая причинно-следственная связь еще не доказана, проводятся исследования.
У меня НАЖБП, могу ли я принимать статины?
Пациентам с НАЖБП не следует отказываться от приема статинов, даже при незначительном повышении ферментов печени. Данные исследования, включавшего 4024 пациента с гиперхолестеринемией, не показали увеличения рисков гепатотоксичности у пациентов с повышенными АЛТ или АСТ, проходящих лечение статинами. Кроме того, данные более чем 11 000 пациентов, полученные в ходе рандомизированных клинических исследований, показали, что статины улучшают течение НАЖБП / неалкогольного стеатогепатита и снижают частоту сердечно-сосудистых событий в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
В 2019 году вышла статья о влиянии НАЖБП на частоту сердечно-сосудистых заболеваний среди жителей Германии. Авторы отмечали, что полученные данные подчеркивают важность интенсивной модификации факторов риска, включая использование статинов у пациентов с НАЖБП, и необходимость скрининга их на сердечно-сосудистые заболевания.
Исследование GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation (GREACE) включало 1600 пациентов с ишемической болезнью сердца, все они были случайным образом распределены по группам: «стандартное лечение» и «лечение с аторвастатином», направленное на достижение целевого уровня ЛПНП. После завершения исследования полученные данные были еще раз проанализированы на предмет других результатов, не являющихся изначальной целью (= post-hoc анализ). Оказалось, что у пациентов с умеренно повышенными уровнями АЛТ или АСТ и признаками НАЖБП по УЗИ, получавших статины, снижались риски сердечно-сосудистых событий. Через 3 года уменьшались и признаки НАЖБП, а частота сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 64% по сравнению с теми, кто не получал аторвастатин.
Так как неблагоприятные исходы при НАЖБП, в основном, связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, статины являются важным аспектом в ведении пациентов с данной патологией печени.
Терапия статинами при других патологиях печени
Известно, что рецептор ЛПНП играет роль в репликации вируса гепатита С. Ряд исследований даже показал, что прием статинов связан с улучшением вирусологического ответа на противовирусную терапию при минимальном влиянии на биохимические показатели печени. Некоторых статинов (такие как розувастатин) следует избегать во время (а это, в среднем 8-12 недель) лечения гепатита С ледипасвиром и/или софосбувиром из-за лекарственных взаимодействий. В таком случае, стоит рассмотреть другие препараты из группы статинов на время ПВТ. Прием статинов при гепатите С безопасен.
Существующие данные свидетельствуют о потенциальной пользе терапии статинами у пациентов с циррозом печени. Пока имеются данные по циррозу класса А и В по Child Pugh, для класса С необходимо подтверждение на более крупной выборке, после чего статины можно будет широко рекомендовать к приему. Наиболее клинически значимым нежелательным явлением терапии статинами у пациентов с циррозом печени является миопатия, которая может быть обусловлена высокими концентрациями статинов в сыворотке крови при значительно нарушенной функции печени. Исследования в больших популяциях пациентов с циррозом показали, что лечение статинами с целью коррекции дислипидемии было связано со снижением риска печеночной декомпенсации, развития гепатоцеллюлярной карциномы и смерти. Немногочисленные рандомизированные контролируемые исследования у пациентов с циррозом и портальной гипертензией показали, что статины снижают портальную гипертензию, возможно, за счет снижения печеночного сопротивления. Однако все эти данные требуют дальнейших крупных рандомизированных контролируемых исследований на больших группах пациентов.
Нередко в СМИ, Интернете, книгах можно встретить информацию, что не нужно принимать статины из-за их токсического действия на печень, тем более при наличии уже существующей патологии печени. Действительно, статины потенциально могут вызывать очень редкие побочные эффекты со стороны печени, однако это единичные случаи, и они не должны перечеркивать потенциальную пользу от доказанного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, что имеет гораздо большее значение для здоровья. Риски отказа от приема статинов перевешивают риски приема статинов! По данным крупномасштабных клинических исследований статины не только безопасны, но и снижают вероятность развития сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, необходимость оперативных вмешательств по реваскуляризации среди пациентов с тяжелыми сосудистыми заболеваниями).
Врачи
