Иммуносупрессоры представляют собой важную группу препаратов, использующихся в лечении воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). К ним относятся так называемые тиопурины (препараты азатиоприн, 6-меркаптопурин и тиогуанин) и метотрексат. При тяжелом язвенном колите, не отвечающим на стероидные гормоны, используется также циклоспорин А.
Как ясно из названия, иммуносупрессоры оказывают супрессию (подавление) отдельных звеньев иммунитета, который при ВЗК избыточен, и тем самым снижают активность заболевания, а также поддерживают ремиссию язвенного колита (ЯК) и болезни Крона (БК). В этой статье рассмотрим часто используемую группу иммуносупрессоров – тиопурины.
Тиопурины (азатиоприн и 6-меркаптопурин) в лечении ВЗК
По механизму действия тиопурины относятся к антиметаболитам. Основное действие эти препараты оказывают на определенную подгруппу лейкоцитов, так называемые Т-лимфоциты, что приводит к снижению избыточного иммунного воспаления.
Согласно существующим международным и российским рекомендациям тиопурины не используются для достижения ремиссии ВЗК, поскольку их действие развивается медленно, достигая максимального эффекта через 3-4 месяца от начала лечения. Таким образом, основная «ниша» для этих препаратов – поддержание ремиссии БК и ЯК.
Показаниями для применения тиопуринов при БК являются:
1) поддержание ремиссии, которая достигнута на фоне терапии системными стероидами или биологическими препаратами при среднетяжелой и тяжелой БК различной локализации: терминальный илеит, илеоколит, колит, поражение верхних отделов ЖКТ, перианальная БК;
2) для профилактики послеоперационного рецидива БК.
Показаниями для применения тиопуринов при ЯК являются:
1) легкий или среднетяжелый ЯК, если у пациентов отмечаются ранние или частые рецидивы, несмотря на прием адекватных доз препаратов сульфасалазина или месалазина (или имеется их непереносимость);
2) поддержание ремиссии при гормонозависимом ЯК;
3) поддержание ремиссии в случае индукции ремиссии ЯК циклоспорином (или такролимусом);
4) у пациентов с ЯК, ответивших на препараты биологической терапии из группы антагонистов фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб), возможно использование тиопуринов для поддержания ремиссии в сочетании с этими препаратами.
Эффективность тиопуринов при ВЗК подтверждена клиническими исследованиями. Было показано, что эффективность тиопуринов в поддержании ремиссии БК составляет в среднем 73 %, а при ЯК – около 60%.
Ввиду того, что ни азатиоприн, ни 6-меркаптопурин не используются для индукции (достижения) ремиссии ВЗК, в случае обострения болезни их практически всегда назначают со стероидными гормональными препаратами. Такой подход позволяет снизить активность болезни и ее симптомы в результате действия стероидных гормонов. К моменту отмены этих препаратов тиопурины достигают своего максимального эффекта и далее используются для поддержания ремиссии ВЗК. Отдельное применение стероидных гормонов очень часто приводит к обострению БК при снижении дозы или отмене гормональных препаратов.
Применение тиуопуринов совместно с некоторыми препаратами генно-инженерной биологической терапии (например, с инфликсимабом) позволяет увеличить эффективность лечения путем снижения образования нейтрализующих антител к лекарственному средству.
1. Общие вопросы применения тиопуринов
Тиопурины, к которым относятся азатиоприн, 6-меркаптопурин и тиогуанин, при ВЗК применяются в таблетированном виде под различными коммерческими названиями уже более 30 лет. В России зарегистрированы таблетки азатиоприна и меркаптопурина по 50 мг, однако в Европе можно встретить азатиоприн с дозой 75 мг и 100 мг в одной таблетке.
Перед назначением какого-либо из этих препаратов врач оценивает характер течения болезни, эффективность и переносимость предшествующей терапии. Выбор препарата (азатиоприн или 6-меркаптопурин) остается на усмотрение врача, эффективность обоих лекарственных средств сопоставима. Иногда пациенты, не очень хорошо переносящие азатиоприн, могут себя лучше чувствовать при приеме 6-меркаптопурина. Выбор также определяется доступностью препаратов в аптечной сети.
Тиопурины, несмотря на название «иммуносупрессоры», не эквивалентны химиотерапии, которая используется для лечения онкологических больных. Препараты обычно хорошо переносятся, а возможные побочные эффекты подробно описаны, зависят от дозы препарата и нередко быстро исчезают после его отмены.
Пациентам с ВЗК тиопурины назначаются на длительное время при условии их эффективности и хорошей переносимости.
Что значит на длительное время? Как долго следует принимать тиопурины при ВЗК? Точная длительность лечения для болезни Крона и язвенного колита до сих пор не определена. Заболевания являются хроническими, поддерживающая терапия тиопуринами позволяет удержать ремиссию, а отмена препарата часто приводит к обострению.
Клинические исследования показали, что вероятность обострения БК в течение 6 месяцев после отмены тиопуринов варьирует от 8 до 25%, через 12 месяцев этот показатель достигает уже 17-53%, через 2 года – 31%, а через пять лет – 63%.
При ЯК одно контролируемое и три ретроспективных исследования показали высокую частоту рецидива заболевания после отмены тиопуринов: 35-77% в первый год и 65-75% по истечении 5 лет.
Отмена тиопуринов обсуждается индивидуально с пациентом с учетом клинической картины заболевания, частоты обострений, наличия осложнений и желания больного.
2. Нежелательные явления на фоне терапии тиопуринами.
Несмотря на ожидаемую пользу от назначения тиопуринов при ВЗК, их применение может ограничиваться развитием побочных эффектов. Нежелательные явления, связанные с приемом азатиоприна и 6-меркаптопурина, встречаются в 5-20% случаев. Ниже будут представлены некоторые наиболее значимые нежелательные явления при применении тиопуринов.
1) Идиосинкразия. Под термином “идиосинкразия” понимают генетически обусловленную патологическую реакцию на определенный лекарственный препарат. Идиосинкразическая реакция при приеме тиопуринов проявляется по разному: в виде лихорадки, болей в суставах, мышцах, озноба, желтухи, кожной сыпи и редко шока. Такие реакции редки и не являются характерными только для тиопуринов, они могут встречаться при приеме любого лекарственного препарата, порой, даже самого «безобидного» на первый взгляд. Этот тип непереносимости – очень редкий, развитие идиосинкразии невозможно предсказать никакими тестами.
2) Тошнота – встречается до 8% случаев при приеме тиопуринов. В отсутствии болей в животе и изменений со стороны таких показателей как липаза и панкреатическая амилаза крови, тошноту следует рассматривать как проявление индивидуальной непереносимости препарата. Ряд авторов рассматривают тошноту при лечении тиопуринами как частный вид идиосинкразии (см.выше). В случае появления тошноты пациенту могут быть даны рекомендации по изменению времени и кратности приема тиопуринов, а также замене азатиоприна на меркаптопурин. Выраженная стойкая тошнота может привести к отмене препарата.
3) Миелосупрессия. Одним из наиболее частых побочных эффектов, возникающих при лечении тиопуринами, является миелосупрессия, т.е. подавление роста клеток костного мозга. Она характеризуется развитием лейкопении (снижение лейкоцитов в крови) и/или тромбоцитопении (снижение тромбоцитов в крови) и отмечается в среднем в 7% случаев.
Уровень миелосупрессии всегда индивидуален и колеблется от незначимого понижения показателей на доли единиц (часто) до серьезного угнетения функций костного мозга (редко). Незначительное снижение уровня лейкоцитов/тромбоцитов обычно не имеет никаких проявлений и не угрожает здоровью и жизни пациента, если не прогрессирует. Это лишь «сигнал» для врача о том, что препарат потенциально может переноситься плохо при дальнейшем приеме в данной дозе. Если не предпринимать никаких действий, последующее снижение уровня лейкоцитов до очень низких значений может привести к развитию инфекционных осложнений. Очень низкий уровень тромбоцитов повышает риск кровотечений.
Известно, что назначение тиопуринов одновременно с месалазином (салофальк, пентаса, мезавант, месакол), сульфасалазином и некоторыми антибиотиками может увеличить риск развития лейкопении.
Единственным надежным методом диагностики этого состояния является регулярный контроль клинического анализа крови на протяжении всего времени приема тиопуринов. Известны случаи, когда снижение уровня лейкоцитов наблюдалось через год и более после начала приема препаратов, несмотря на то, что ранее все показатели были в норме.
Очень важно, чтобы пациент, длительно принимающий тиопурины (азатиоприн или 6-меркаптопурин) регулярно выполнял клинический анализ крови. Ведь низкий уровень лейкоцитов часто не вызывает никаких симптомов («лейкоциты не болят»), а узнать о нем поможет только анализ крови. Снижение дозы тиопуринов или отмена обычно ведет к восстановлению всех измененных показателей крови до нормы.
4) Острый лекарственный панкреатит и гепатит – достаточно редкие нежелательные явления при приеме тиопуринов, возникающие в 3-5% случаев. Острый лекарственный панкреатит и гепатит являются следствием индивидуального метаболизма лекарственного препарата.
При развитии острого лекарственного панкреатита отмечаются следующие симптомы: боли в верхних отделах живота и/или в левом подреберье, снижение аппетита, тошнота, редко – рвота. Лекарственное поражение печени в большинстве случаев не имеет специфических клинических проявлений, однако в ряде случаев возможно развитие желтухи, появление выраженной общей слабости и других симптомов.
Что нужно делать? Обычно определение некоторых показателей биохимического анализа крови (АЛТ, АСТ, панкреатическая амилаза, липаза) позволяет уточнить причину симптомов и выявить признаки лекарственного панкреатита/гепатита. При необходимости проводится УЗИ исследование печени или поджелудочной железы, реже компьютерная и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости. При нетяжелом панкреатите симптомы обычно проходят быстро после отмены препарата или на фоне вспомогательной терапии.
В отличие от миелосупрессии (см.выше) лекарственный панкреатит и/или гепатит возникают в самом начале лечения. При хорошей переносимости препарата начиная с начала лечения описанные симптомы в дальнейшем не отмечаются, если доза препарата не была увеличена.
5) Инфекционные осложнения. Пациенты, принимающие азатиоприн или меркаптопурин, имеют больший риск развития инфекций по сравнению с лицами без терапии (в 2-3 раза), хотя общая частота инфекционных осложнений при приеме препаратов этой группы редко достигает 7%. Серьезные инфекции встречаются еще реже – до 2,5% случаев.
Обычно повышается частота вирусных инфекций (ОРВИ, но также и инфекция, обусловленная цитомегаловирусом, вирусом Эпштейн-Барра и т.д.), бактериальных и грибковых поражений. В целом, относительный риск инфекционных осложнений следует считать умеренным, при этом многие пациенты отмечают, что болеют ОРВИ и другими инфекционными заболеваниями не чаще, чем обычно.
Риск развития инфекций значительно возрастает при одновременном применении с азатиоприном/меркаптопурином стероидных гормонов и генно-инженерных биологических препаратов (биологической терапии).
Именно поэтому одной из рекомендаций перед плановым началом применения иммуносупрессоров является вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции, которая проводится только неживыми вакцинами. Пациента следует обследовать на вирусы гепатита В и С, ВИЧ-инфекцию до начала терапии.
6) Малигнизация. Малигнизацией называют процесс образования злокачественных опухолей. Известно, что прием тиопуринов повышает риск развития риск лимфопролиферативных заболеваний (лимфом) и рака кожи (кроме меланомы).
6.1. Тиопурины и риск развития лимфомы. Мета-анализ нескольких клинических исследований сообщает об увеличении относительного риска лимфом при применении тиопуринов в 5,7 раза [13]. Более наглядно выглядят расчеты A. Kandiel и соавторов: для того, чтобы развился один случай лимфомы в течение года, необходимо пролечить тиопуринами 4357 пациентов в возрасте 20-29 лет. А вот среди лиц старше 70 лет этот показатель сокращается до 1 случая лимфомы на 355 человек.
Одно из наиболее крупных исследований во Франции оценило риск развития лимфомы у 189 тысяч пациентов с ВЗК в течение 6 лет. Для пациентов, получающих тиопурины, риск был повышен в 2,6 раза по сравнению с лицами, не принимавших эти препараты. Однако в абсолютных цифрах это выглядит следующим: из 189 тысяч пациентов около 65 тысяч больных получали терапию тиопуринами, лимфома развилась у 84 человек (0,13%). Риск развития лимфомы значительно увеличивался (в 6 раз) при комбинации тиопуринов и антагонистов фактора некроза опухоли альфа (инфликсимаб, адалимумаб и т.д.).
Кроме того, установлено, что риск выше у молодых лиц (моложе 30 лет) и лиц старшей возрастной группы (особенно старше 60 лет), а также у мужчин по сравнению с женщинами.
Наконец, крупное исследование CESAME подтвердило увеличение риска развития лимфом при применении тиопуринов – он был выше в 5,28 раз (23 случая лимфомы у 19486 пациентов с ВЗК). Авторы установили, что после прекращения приема тиопуринов риск развития лимфом не отличался от среднестатистического. Более того, по данным Khan N. с соавторами наибольший риск наблюдался после терапии тиопуринами более 4 лет.
В данной статье не случайно уделено много внимания риску развития опухолевых заболеваний при приеме тиопуринов, поскольку именно этот раздел возможных нежелательных явлений вызывает наибольшее опасение пациентов.
6.2. Тиопурины и риск развития немеланомного рака кожи. К немеланомным ракам кожи относятся плоскоклеточный и базальноклеточный рак кожи. Данные клинических исследований свидетельствуют, что риск немеланомного рака кожи увеличивается при приеме тиопуринов в среднем в 2,3 раза. Согласно современным представлениям, наибольший риск развития немеланомного рака кожи у пациентов, принимающих азатиоприн или 6-меркаптопурин, отмечается в старшей возрастной группе (возраст > 60 лет), среди тех, кто не использует солнцезащитные кремы и часто загорает. Перечисленные факторы также актуальны и для лиц с ВЗК, не принимающих тиопурины. Большое значение имеет длительность приема препарата и суммарная доза принятого лекарства в период лечения.
Интересен факт, что применение тиопуринов при ВЗК имеет тенденцию к снижению риска развития колоректального рака, который высок у пациентов с длительным течением язвенного колита и (в меньшей степени) болезни Крона.
Примечание: Несмотря на большое количество информации о нежелательных явлениях азатиоприна и меркаптопурина (особенно в инструкции к лекарственному препарату) в целом эти лекарства переносятся неплохо, а при отсутствии указанных нежелательных явлений их польза значительно превышает потенциальный вред.
3. Тиопурины, беременность и грудное вскармливание
Известно, что активность ВЗК негативно влияет на течение беременности. Статистический анализ результатов исходов 2000 беременностей (1300 при язвенном колите, 700 при болезни Крона) показал, что в среднем 83% процента женщин с болезнью Крона и 85% женщин с язвенным колитом в ремиссии имели нормальное течение беременности. Частота пороков развития у детей составила 1%, что соответствует частоте среди здоровых лиц. Однако исследования показали, что эти значения меняются в худшую сторону у лиц с активным ВЗК в фазе обострения. Более того, у женщин с обострением заболевания во время беременности средняя продолжительность беременности была ниже, а дети имели меньший вес при рождении и меньшие значения баллов по шкале Апгар [21].
Таким образом, беременность с ВЗК в фазу ремиссии мало отличается от обычной, в то время как обострение увеличивает риск аномальной беременности.
Вопрос применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин с ВЗК в настоящее время активно изучается, а сведения о переносимости препаратов и их влиянии на плод постоянно дополняются.
Препараты этой группы относятся к группе D по шкале потенциальных рисков для плода при применении лекарственных препаратов, предложенной Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения США (U. S. Food and Drug Administration или FDA). Авторитет этого управления крайне высок в мире медицины и фармацевтики, FDA является своеобразным цензором качества и безопасности лекарственных препаратов не только в США, но и в мире.
Что означает присвоение препарату категории D?
Категория D — получены доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на риск.
То есть препараты этой категории, к которой относятся азатиоприн и меркаптопурин, должны назначаться после тщательной оценки риска и пользы.
Эксперты европейского общества по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO), проанализировав существующие данные по безопасности применения тиопуринов при ВЗК, рассматривают эти препараты как средства с низким риском для беременной и плода.
Наиболее частые нежелательные явления, наблюдаемые у новорожденных на фоне терапии тиопуринами – анемия после рождения и меньший вес при рождении по сравнению с лицами без терапии. Остается неясным, вызваны ли эти изменения приемом матерью препаратов из группы тиопуринов, или обусловлены самим заболеванием. Эта неясность обусловлена запетом на клинические исследования препаратов в отношении беременных женщин, поэтому вся информация собирается и анализируется вне исследований.
Мета-анализ кинических исследований не выявил разницы между частотой нежелательных явлений у новорожденных при сравнении групп беременных с ВЗК, получавших и не получавших тиопурины. Описанные несколько случаев хромосомных мутаций и заболеваний крови единичны, и частота их возникновения сопоставима с популяционной (т.е. с частотой выявления у детей от здоровых матерей).
Таким образом, резюмируя имеющиеся сведения, можно сделать вывод о возможности применения азатиоприна и меркаптопурина у беременных женщин после тщательно оценки всех факторов риска, а также соотношения польза/риск.
Матери, принимающие тиопурины могут проводить грудное вскармливание детей, поскольку метаболиты азатиоприна и меркаптопурина практически не проникают в грудное молоко (выявляются лишь небольшие их следы), т.е. препараты в этот период малоопасны для ребенка.
Следует помнить, что несмотря на в целом неплохой профиль безопасности тиопуринов, беременность при этими препаратами должна быть планируемой, а не спонтанной.
4. Подготовка к началу приема тиопуринов
Тиопурины – не стероидные гормоны, их назначение не требует принятия неотложного решения. Поэтому до начала терапии тиопуринами у врача чаще всего есть время для того, чтобы получить всю необходимую информацию о пациенте.
Итак, какие данные необходимо иметь врачу до начала лечения препаратами этой группы?
1) Исходные параметры клинического анализа крови – позволяют оценить уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов до начала лечения;
2) Исходные значения некоторых показателей биохимического анализа крови (прежде всего, АЛТ, АСТ, билирубина, панкреатической амилазы и/или липазы).
3) Сведения о хронических инфекциях, включая вирусные гепатиты В, С, ВИЧ-инфекцию, цитомегаловирусную инфекцию и т.д.;
4) Данные рентгенологического исследования легких;
5) Данные ультразвукового исследования органов брюшной полости, а при наличии показаний – протокол компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости;
6) Информация о ранее проведенной вакцинации от вирусного гепатита В, пневмококка и вируса гриппа. При отрицательном статусе инфекции вирусного гепатита В пациенту следует рекомендовать провести вакцинацию от этого заболевания до начала терапии тиопуринами (если нет срочности в начале лечения).
5. Оценка переносимости тиопуринов после начала лечения
Обычно тиопурины назначаются в стартовой дозе 50 мг (1 таблетка) для оценки переносимости. При хорошей переносимости доза увеличивается до целевой. Для болезни Крона и язвенного колита целевая доза рассчитывается с учетом массы тела пациента и составляет для азатиоприна 2-2,5 мг/кг/сутки, для 6-меркаптопурина 1,0-1,5 мг/кг/сутки. Доза может изменяться лечащим врачом в случае развития побочных эффектов.
Всю суточную дозу препаратов рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от еды. Однако при появлении тошноты нередко бывает эффективной рекомендация разделить суточную дозу на 2-3 приема и принимать препарат после еды. Также уменьшает вероятность развития тошноты прием всей дозы препарата на ночь (перед сном).
Прием тиопуринов в стартовой дозе. В этот период пациент оценивает переносимость препарата, ориентируясь на свое самочувствие. При появлении выраженной тошноты или рвоты, болей в животе (которые отсутствовали до начала терапии) препарат следует отменить, проконсультировавшись при наличии такой возможности с врачом. В ближайшее время следует выполнить клинический анализ крови, биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, щелочная фосфатаза, амилаза панкреатическая и/или липаза, а также другие показатели, рекомендованные лечащим врачом) и обратиться за консультацией врача-гастроэнтеролога.
При хорошей переносимости стартовой дозы препарата через 5-7 дней (если не указаны другие сроки) следует также выполнить клинический и биохимический анализы крови, после чего – получить консультацию лечащего врача о возможности продолжения лечения препаратом. В клиническом анализе крови очень важным является уровень лейкоцитов (ввиду возможного развития лейкопении, см.выше), который не должен быть ниже 4,0 х 109/л. В биохимического анализе крови следует обратить внимание на возможное повышение уровня липазы/панкреатической амилазы, а также АЛТ, АСТ и билирубина, что может быть признаком лекарственного поражения поджелудочной железы или печени, соответственно.
Если самочувствие хорошее, анализы крови в пределах нормы через 7-10 дней возможно увеличение дозы доз целевой (полной). Доза рассчитывается исходя из массы тела пациента и определяется на приеме лечащим врачом. Такие же действия, как и при оценке переносимости стартовой дозы, следует предпринять в период приема полной дозы препарата.
При хорошей переносимости полной дозы препарата далее регулярно в течение всего времени приема тиопуринов сдаются анализы крови для контроля переносимости препарата. Кратность выполнения анализов определяется лечащим врачом, постепенно сокращаясь с 1 раза в неделю до 1 раза в 8-12 недель. При выявлении отклонений от нормы в анализах крови (прежде всего в уровне лейкоцитов, а также в значениях АЛТ/АСТ/билирубина/щелочной фосфатазы), необходимо в ближайшее время связаться с лечащим врачом или (в его отсутствие) с другим врачом терапевтом/гастроэнтерологом.
Ежегодно выполняется ультразвуковое исследование органов брюшной полости, почек и рентгенологическое исследование органов грудной клетки, а также осмотр лечащего врача. Женщинам необходим ежегодный осмотр гинеколога.
Памятка для пациентов, принимающих тиопурины.
1. Тиопурины (азатиоприн и меркаптопурин) относятся к препаратам для длительного приема при необходимости поддержания ремиссии болезни Крона и язвенного колита.
2. Тиопурины в целом переносятся довольно хорошо, серьезные побочные явления развиваются редко.
3. Большинство побочных эффектов исчезают после снижения дозы или отмены тиопуринов.
4. Прием тиопуринов требует регулярной оценки некоторых анализов крови даже при хорошем самочувствии на протяжении всего периода лечения
5. В случае появления некоторых симптомов во время лечения тиопуринами (лихорадка, кожная сыпь, насморк, кашель, выраженные боли в горле, выраженные боли в мышцах, сильная тошнота или рвота, боль в животе новой локализации, кровь в стуле, черный стул, носовое или десневое кровотечение) необходимо в ближайшее время связаться с лечащим врачом.
6. Во время применения тиопуринов запрещена вакцинация живыми вакцинами.
7. При применении тиопуринов нельзя загорать на солнце, следует пользоваться кремами для кожи с высокой степенью защиты от ультрафиолетовых лучей.
8. Ежегодно следует выполнять ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
9. Ежегодно должен проводиться осмотр кожных покровов для исключения злокачественных образований.
10. Женщины ежегодно должны осматриваться гинекологом.
11. Женщины, принимающие тиопурины, должны планировать беременность заранее.
Врачи
