Впервые описанный на рубеже 20-го века синдром Жильбера характеризуется легким (обычно не более 70 мкмоль/л) повышением преимущественно непрямого билирубина без выраженного гемолиза. Чаще выявляется у молодых людей с нормальными результатами других печеночных тестов, включая нормальный уровень желчных кислот в сыворотке. Пациенты иногда описывают дискомфорт в правой верхней части живота или диспепсию, но связь с гипербилирубинемией неясна. За исключением явно выраженной желтухи, клинические данные, как и гистологическое исследование печени, в норме.
Неконъюгированная гипербилирубинемия и желтуха у пациентов с СЖ могут быть спровоцированы различными триггерами. Часто провоцирующими факторами являются голодание, гемолитические реакции, лихорадочные состояния, менструации и физические нагрузки. Снижение ежедневного потребления калорий до 400 ккал может привести к увеличению уровня билирубина в 2–3 раза в течение 48 часов. Более того, аналогичный рост билирубина может наблюдаться при соблюдении нормокалорийной диеты без потребления жиров. Однако лечение требуется редко в связи с доброкачественностью данного состояния. Уровень билирубина обычно возвращается к норме в течение 12–24 часов при нормальном питании. Было предложено несколько теорий, объясняющих неконъюгированную гипербилирубинемию после диетических манипуляций – увеличение обмена билирубина посредством энтерогепатической циркуляции, снижение конъюгации за счет снижения уровня УДФ-глюкуроновой кислоты, которая является ко-субстратом при глюкуронидации, и высвобождения билирубина из жировых клеток.
Распространенность СЖ среди населения всреднем составляет примерно 8%. На сегодня описано более 130 мутаций, ассоциированных с синдромом Жильбера, наиболее частая – добавление дополнительной динуклеотидной последовательности ТА к промотору ТАТА-бокса, конъюгирующего фермент UGT1A1. И результат генетического теста у человека с синдромом Жильбера выглядит как 7(ТА)/7(ТА) вместо обычного 6(ТА)/6(ТА) (рисунок). В результате активность фермента UGT1A1, отвечающего за связывание непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой, снижается до 10–35% от нормы.
Рисунок. Генетические нарушения билирубин–UGT1синдромов Адаптир. www.uptodate.com
Что происходит при синдроме Жильбера и почему гнать желчь бесполезно – объяснение «на пальцах»
Представим платный участок на автомобильном шоссе. Для проезда машин установлены 7 пропускных пунктов. Работают в полную силу только 5, а количество желающих проехать автомобилей соответствует запланированным 7 пропускным пунктам. А 2 пропускных пункта «фелонят», работают медленно, в полсилы. Все это создает автомобильную пробку. Вот так и непрямой билирубин, желающий «проехать» через гепатоцит, вынужден «стоять в пробке» в связи с генетической «ленью» ферментов UGT1A1.
Важно! Гепатоциты полноценные и нет гибели клеток. То есть нет рисков гепатита, цирроза и прочих болезней печени, что не может не радовать. Однако, нередко возникает желание «поддержать» печень, «наладить отток желчи» (ведь билирубин не в норме!) приемом гепатопротекторов. И что? И ничего.
Ровным счетом ничего традиционные гепатопротекторы и желчегонные средства не могут сделать с «ленивыми» ферментами. Просто, потому что у них нет точки приложения на ключевой в патогенезе СЖ фермент
Ускорить работу UGT1A1 могут лишь индукторы микросомальных ферментов – седативное и противосудорожное средство фенобарбитал. Но после окончания приема препарата уровень билирубина возвращается к уровню «автомобильной пробки». Важно обратить внимание на профиль безопасности фенобарбитала – часто развивается сонливость, снижение артериального давления, возможно развитие зависимости и синдрома отмены, а также реального лекарственного повреждения печени (оценка вероятности гепатотоксичности – класс В [8]). С учетом исходной доброкачественности СЖ, согласитесь, фенобарбитал так себе «гепатопротектор» и его использование может быть оправдано при очень высоких уровнях непрямого билирубина в редких случаях.
Мутация промотора необходима, но недостаточна для возникновения гипербилирубинемии – популяционные исследования показывают, что только 40% гомозигот A(TA)7TAA имеют желтуху. Для биохимического или клинического проявления желтухи, возможно, необходимы дополнительные факторы, такие как легкий гемолиз (встречается у 50% пациентов с СЖ), дизэритропоэз, дополнительные нарушениями захвата билирубина или возможно, другие мутации. Также у людей, гетерозиготных по мутации, значения билирубина в сыворотке могут быть выше, чем в среднем в популяции.
Гистопатология. Биопсия печени обычно не требуется пациентам с подозрением на СЖ, за исключением случаев, когда другие сопутствующие диагнозы требуют рассмотрения. В паренхиме печени выявляют неспецифический пигмент липофусцин, обнаруженный в центрилобулярной области образца биопсии; в остальном гистология без патологических находок.
Пациенты с синдромом Жильбера не требуют лечения. Следует избегать потенциальных триггеров для минимизации колебаний уровня неконъюгированного билирубина. Прогноз благоприятный, но, как всегда, есть нюансы. В связи с тем, что в желчи людей с СЖ существенно повышено содержание монодиглюкуронид билирубина (20–34% вместо 7% в норме), повышаются в 2–3 раза риски желчекаменной болезни (ЖКБ), особенно, при дополнительном гемолизе. Также важным является безопасность использования различных лекарственных средств, которые в своем метаболизме также как и билирубин нуждаются в конъюгации с глюкуроновой кислотой или ингибируют (подавляют) и без того «ленивые» ферменты UGT1A1 – а это потенциально может приводить не только к более высокому уровню билирубина, но и к тому, что лекарство, ожидающее глюкуронидации, также как и билирубин будет «стоять в пробке», что может сопровождаться развитием его токсических эффектов. Примером подобных лекарственных средств являются – ментол, бензоат эстрадиола, этинилэстрадиол, ламотриджин, толбутамид, рифамицин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты, статины и гемфиброзил, ингибиторы протеазы ВИЧ, иринотекан.
Более того, сегодня мы знаем о положительных, способствующих укреплению здоровья, эффектах легкой гипербилирубинемии с умеренно повышенными концентрациями общего билирубина, связанные с защитой от сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, некоторых видов рака и смертности от всех причин, что было показано на крупных когортах. По некоторым данным увеличение непрямого билирубина на 1 мкмоль/л сыворотки снижает сердечно–сосудистые риски на 6,5%.
Билирубин действует как антиоксидант in vitro и in vivo. Этот антиоксидантный эффект подавляет окисление липидов и липопротеинов, особенно ЛПНП. Билирубин также обладает некоторыми противовоспалительными свойствами, которые могут ингибировать фактор некроза опухоли-а (TNF-a), молекулу адгезии сосудистых клеток 1 (VCAM-1) и молекулу межклеточной адгезии 1 (ICAM-1). Билирубин может также действовать как антитромботическое средство, снижая окислительную гиперреактивность тромбоцитов, тем самым уменьшая атеротромбозы.
И пациенты, и их семьи должны знать о доброкачественной природе заболевания, его характере наследования и о том, что никакого лечения в большинстве случаев, как указано выше, не требуется.
Автор статьи
