Гемохроматоз. Пигментный цирроз. Бронзовый диабет.

У этого заболевания множество названий, но за этой многоликостью прячется опасный враг. Заболевание относительно редкое и требующее исключительного опыта и особого подхода в терапии.

Гемохроматоз - (пигментный цирроз, бронзовый диабет) - HLA-ассоциированное полисистемное заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, обусловленное генетическим дефектом, который приводит к повышенному всасыванию железа в ЖКТ.

Развитие заболевания связано с избыточным накоплением железа в организме, что проявляется поражением печени, поджелудочной железы, сердца, кожи, суставов, гипофиза.

В развернутой стадии заболевания наблюдаются такие симптомы, как: серые кожные покровы и коричневая пигментация (в области конечностей, лица, шеи и половых органов), сахарный диабет, цирроз печени, хроничечная почечная недостаточность артропатии, импотенция.

Диагноз гемохроматоза устанавливается на основании характерной клинической симптоматики, оценки параметров метаболизма железа (повышение уровней железа и ферритина сыворотки крови; снижение показателей общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина); результатах генетического тестирования, данных биопсии печени.

Лечение гемохроматоза направлено на удаление из организма избыточного количества железа (с помощью кровопусканий, при применении дефероксамина) и на профилактику возникновения осложнений заболевания.

• Классификация гемохроматоза

  Выделяют первичный и вторичный гемохроматоз:

  • Первичный гемохроматоз (наследственный гемохроматоз).

    Первичный (наследственный) гемохроматоз - заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся нарушениями метаболизма железа. Они заключаются в аномалии регуляции захвата железа клетками слизистой оболочки ЖКТ, что приводит к его неконтролируемой абсорбции и отложению в печени, коже, сердце, суставах, гипофизе с последующим повреждением клеток и разрастанием соединительной ткани. Как наследственное нарушение метаболизма железа, первичный гемохроматоз был впервые идентифицирован G.H. Sheldon (в 1922 г.). Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения.

    В настоящее время известно 5 мутаций, детерминирующих появление этого заболевания.

    Типы наследственного гемохроматоза:

    • Гемохроматоз I типа (наследственный HFE-ассоциированный гемохроматоз).

      Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (локус 6p21.3): C282Y (замена цистеина в положении 282 на тирозин) и H63D (замена гистидина в положении 63 на аспарагин). Ген детерминирует синтез HFE-белка, который представляет собой гликопротеин (ММ= 37 235 дальтон), сходный по структуре с белками главного комплекса гистосовместимости 1 класса.

      Мутации гена HFE приводят к усилению всасывания железа в ЖКТ и его накоплению в тканях организма, что приводит к нарушению функций печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза. Однако клинические проявления заболевания возникают только у половины гомозигот с мутацией C282Y.

    • Гемохроматоз II типа (ювенильный гемохроматоз).

      Мутации при этом виде гемохроматоза расположены в гене HAMP, ответственном за синтез одного из белков, участвующих в метаболизме железа - гепсидина. Гепсидин синтезируется в печени. Он ингибирует абсорбцию железа в ЖКТ и тормозит мобилизацию этого микроэлемента из депо в печени. Во многих случаях при ювенильном гемохроматозе обнаруживаются мутации в гене, расположенном на 1 хромосоме (локус 1q21) и ответственном за синтез гемоювелина.

      Ювенильный гемохроматоз встречается редко. Заболевание манифестирует в возрасте 10-30 лет.

    • Гемохроматоз III типа (наследственный HFE-неассоциированный гемохроматоз).

      Генетическую основу заболевания составляют мутации гена HJV(локус 7q22), кодирующего синтез рецептора трансферрина-2 (TfR2). Клинические проявления у пациентов с гемохроматозами 2-го и 3-го типов идентичны. Было установлено, что рецептор трансферрина-2 является модулятором продукции гепсидина в ответ на избыток железа в организме. Поэтому у большинства гомозиготных пациентов с мутациями гена, кодирующего синтез рецептора трансферрина-2, уровни гепсидина крайне низкие.

    • Гемохроматоз IV типа (аутосомно-доминантный гемохроматоз).

      Клиническая симптоматика аутосомно-доминантного гемохроматоза сходна с той, которая наблюдается при гемохроматозе 1-го типа: перегрузка организма железом, сопровождающаяся развитием цирроза печени, сахарного диабета, импотенцией (у мужчин) и аритмиями.

      У пациентов обнаруживается мутация A77D (превращение аланина в аспарагиновую кислоту) в гене SLC40A1 (локус 2q32), кодирующем синтез транспортного белка ферропортина. Возраст начала заболевания превышает 60 лет у мужчин и 70 - у женщин. Отличительными клиническими чертами являются: раннее накопление железа в ретикулоэндотелиоцитах и значительное повышение уровня сывороточного ферритина ещё до повышения коэффициента насыщения трансферрина железом.

    • Перегрузка железом у новорожденных.

      Неонатальный гемохроматоз - заболевание неустановленной этиологии. Характерной чертой клинической картины этого типа гемохроматоза является печеночная недостаточность у новорождённых. Кроме того, наблюдается задержка внутриутробного развития.

      Болезнь быстро прогрессирует, приводя к смертельному исходу вскоре после рождения.

  • Вторичный гемохроматоз.

    Вторичный гемохроматоз возникает при избыточном поступлении в организм железа (при длительном неконтролируемом лечении препаратами железа, при повторных частых переливаниях крови).

    Существует несколько видов вторичного гемохроматоза:

    • Посттрансфузионный вторичный гемохроматоз.

      Развивается у людей, которые переносят неоднократные массивные гемотрансфузии по поводу хронических анемий.

    • Алиментарный вторичный гемохроматоз.

      К этой группе относятся пациенты с алкогольным циррозом печени, гемохроматозом африканского племени банту. Последний ранее назывался гемосидероз Банту. Его причиной является длительное и избыточное поступление в организм железа с алкогольными напитками, изготавливаемыми в специальных железных сосудах.

    • Метаболический вторичный гемохроматоз.

      Развивается вследствие нарушений метаболизма железа при промежуточной талассемии, у больных циррозом печени после операции портокавального шунтирования, при хронических вирусных гепатитах В и С, при неалкогольном стеатогепатите, при закупорке протока поджелудочной железы, кожной порфирии, при злокачественных новообразованиях.

    • Вторичный гемохроматоз смешанного происхождения.

      Возникает при большой талассемии и некоторых видах дизэритропоэтической анемии.

      Профилактика

      Меры первичной профилактики гемохроматоза не существуют.

      Важно как можно раньше установить диагноз, так как лечение гемохроматоза методом кровопусканий позволяет отсрочить или предотвратить появление цирроза печени и увеличить продолжительность жизни пациентов.

      С этой целью проводится семейный и популяционный скрининг. В ходе проведения скрининга было установлено, что 78% мужчин (средний возраст 42 года) и 36% женщин (средний возраст 39 лет), являющихся родственниками пациентов с гемохроматозом, являются гомозиготными носителями мутации C282Y и имеют признаки перегрузки железом.

      Первичное обследование всех родственников первой степени родства больного гемохроматозом проводится до достижения ими возраста 20 лет путем определения сывороточных показателей метаболизма железа (уровней железа, ферритина, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки, коэффициента насыщения ферритина железом).

      При наличии лабораторных признаков нарушения метаболизма железа проводится генетическое тестирование с целью выявления мутаций C282Y и H63D.

      Если пациент с гемохроматозом или его родственник в возрасте до 40 лет являются гомозиготными носителями мутации C282Y и у них выявлены лабораторные признаки нарушения метаболизма железа, то им рекомендуется проведение кровопусканий.

      Если возраст пациента с гемохроматозом или его родственников больше 40 лет, и они являются гомозиготными носителями мутации C282Y, то им производится биопсия печени с целью установления степени ее перегрузки железом.

      Биопсия печени проводится также при необходимости подтверждения диагноза и определения стадии заболевания.

      Даже при отсутствии в биоптате данных за гемохроматоз родственники пациентов нуждаются в наблюдении с определением железосвязывающей способности сыворотки крови каждые 6-12 месяцев.

      При первых признаках заболевания (коэффициент насыщения ферритина железом более 40%), показано проведение кровопусканий.

      Симптомы гемохроматоза

      Типичные симптомы гемохроматоза проявляются, когда уровень железа в организме достигает критической отметки в 20-40 грамм. Поскольку заболевание развивается очень медленно, то первые тревожные звоночки могут появиться, как правило, к 40-60 годам. На начальных этапах у больных наблюдаются:

      • повышенная утомляемость, слабость;
      • потеря веса;
      • снижение либидо;
      • боль в правом подреберье (характерный признак поражения печени);
      • болевые ощущения в суставах;
      • сухость и шелушение кожи.

      Симптомами прогрессирующего гемохроматоза являются:

      • нездоровая пигментация кожи;
      • желтушный оттенок глазных белков;
      • выпадение волос на теле и голове;
      • деформация ногтевых пластин (становятся вогнутыми);
      • артропатия сначала мелких, а затем и крупных суставов с последующим нарушением их подвижности.

      У женщин в этот период может наблюдаться задержка овуляции или полное прекращение месячных. В запущенных случаях – бесплодие. У мужчин отмечается аномальное увеличение молочных желез, атрофия яичек, а впоследствии – импотенция.

      Диагностика гемохроматоза

      Диагностика гемохроматоза осуществляется преимущественно лабораторными методами. Основными критериями для подтверждения данного диагноза являются определение уровня железа и железосодержащих белков в плазме крови, а также скорость выведения этого металла с мочой.

      Очень часто также применяется биопсия печени и кожи с целью обнаружения специфического пигмента гемосидерина, выделяющегося при распаде гемоглобина.

      В отдельных случаях, когда имеет место поражение внутренних органов, врач может назначить ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ печени, рентгенографию суставов и др.

      Лечение гемохроматоза

      Лечение гемохроматоза – процесс длительный и сложный, осуществляемый в течение всей жизни больного. О полном выздоровлении в данном случае речь не идет, однако при современном уровне развития медицинской науки течение болезни можно существенно замедлить и тем самым облегчить состояние пациента.

      При этом заболевании на стадии манифестации с системным накоплением железа (почки, печень, поджелудочная железа, сердце, суставы и другие органы) продолжительность жизни может составлять 4-5 лет. Если же гемохроматоз вовремя диагностировать и помешать его развитию, то течение заболевания в большинстве случаев доброкачественное и может протекать в стадии компенсации десятки лет.

      • Кровопускание / гирудотерапия (лечение пиявками). Эти радикальные методы, широко применяющиеся уже не одно столетие, актуальны и по сей день. Поскольку сам организм не способен избавиться от излишков железа, то дедовские способы оказываются как нельзя кстати.

      Поначалу у больного сливают по 0,5 литров крови еженедельно, при этом осуществляя контроль за его состоянием. Как только у пациента возникают первые признаки анемии, процедуру выполняют реже, а при необходимости делают перерыв на 3 месяца. Заканчивается курс кровопускания, когда результаты биопсии печени показывают оптимальное содержание железа в тканях этого органа.

      • При терапии гемохроматоза обязательно применяется плазмаферез, в процессе которого из плазмы крови удаляются токсические вещества. Схожим образом осуществляется и процедура гемосорбции, при которой больному вводится специальный сорбент, поглощающий токсины и выводящийся затем из организма естественным образом.
      • Медикаментозная терапия гемохроматоза заключается в использовании специальных препаратов, связывающих ионы железа и мешающих ему усваиваться в организме.
      • Лечение гемохроматоза предполагает также назначение специальной диеты, при которой больному настоятельно рекомендуется исключить из рациона главные пищевые источники железа: мясо, печень, яблоки шпинат, гречка и ряд других. Это правило распространяется также на различные препараты и мультивитаминные комплексы, обогащенные железом или витамином С. Последний способствует лучшему усвоению этого металла в тонком кишечнике, что для больных гемохроматозом крайне нежелательно.

      Поскольку гемохроматоз является генетически обусловленным заболеванием, стопроцентной защиты от него не существует в принципе. Единственный способ обезопасить себя от его разрушительного влияния – регулярно проходить медицинское обследование и сдавать соответствующие анализы. Особенно это касается тех, у кого есть ближайшие родственники с подобным синдромом.